陆逊对所俘之人，好生看待，厚加慰劳，严禁士兵前来侵扰。陆逊此举使魏人感怀，江夏功曹赵濯、弋阳备将裴生及夷王梅颐等人都来归附，陆逊倾其财产，“周赡经恤”。
嘉禾五年(236年)十月，鄱阳(今江西波阳)人彭旦乘孙权调集重兵镇压庐陵李桓、罗厉起义之际，再次率众起义。嘉禾六年(237年)二月，孙权遣陆逊督军征讨。虽遭义军顽强抵抗，但终因众寡悬殊，为陆逊所平。
同年，吴中郎将周祗赴鄱阳郡(治鄱阳，今江西波阳)征兵，周祗问计于陆逊，陆逊认为鄱阳郡百姓易动难安，不召不妙。周祗等不听，果然激起民变，吴遽等人聚众起义，杀死周祗，攻下县城数座。豫章(郡治今南昌)、庐陵(郡治高昌，今江西吉安西南)二郡民众也群起响应。孙权闻讯，派陆逊督师征讨，吴遽被招安，部分义军被收编，得精兵8000余人。
孙权性多疑，晚年更甚。他设立中书校事监察各级官吏，而校事吕壹等恃宠弄权，离间君臣，擅作威福，挟嫌报复，且手段又十分残忍，使许多大臣人人自危，敢怒而不敢言。即使是陆逊也不敢尽言直谏，只能与潘濬窃窃私议，“言至流涕”。后吕壹事发，孙权诛杀吕壹，深以自责。
赤乌七年(244)正月，孙权在前任丞相顾雍死后，任命陆逊为丞相。诏书曰：“朕以不德。应其践运，王涂未一，奸宄充路，夙夜战惧，不遑鉴寐。惟君天资聪睿，明德显融，统任上将，匡国弥难。夫有超世之功者，必应光大之宠；怀文武之者，必荷社稷之重。昔伊尹隆汤，吕尚翼周，内外之任，君实兼之。今以君为丞相，使使持节守太常傅常授印绶。君其茂昭明德，修乃懿绩，敬服王命，绥靖四方。于乎!总司三事，以训群寮，可不敬欤，君其勖之!其州牧都护领武昌事如故”。
陆逊素有先见之明。当初暨艳大造营府，陆逊为此多次相劝，避免遭祸。还对诸葛恪说：“在我前者，吾必奉之同升；在我下者，则扶持之。今观君气陵其上，意蔑乎下。非安德之基也”。广陵杨竺少获声名，而陆逊却言之终败。这些，都被陆逊言中。
不久，陆逊卷入孙权两子——太子孙和与鲁王孙霸的斗争，陆逊站在太子一边。孙权听信谗言，遂有废黜太子之意。陆逊屡次上疏陈述嫡庶之分，他说：“太子正统，宜有磐石之固，鲁王藩臣，当使宠秩有差，彼此得所，上下获安。谨叩头流血以闻”。他还要求到建业当面申述自己的意见，因而得罪了孙权。太子太傅吾粲、太常顾谭也多次上疏辨嫡庶之义，反对废嫡立庶。但是，孙权既不许陆逊还都，又以亲附太子的罪名处陆逊外甥顾谭、顾承、姚信等流徙。太傅吾粲因几次与陆逊通信，竟被下狱处死。孙权还多次派中使前去责骂陆逊，陆逊忧伤过度，于赤乌八年(245年)二月含恨而亡，终年六十三岁。陆逊死后，家无余财。陆逊长子陆延早亡，次子陆抗袭爵。陆抗亦有大将之才，为吴国后期最著名的将领。