魏文帝时期，曹休升任领军将军，后又任镇南将军，接替夏侯惇驻守魏国东侧，与吴国多次交战，曾于洞浦大破吴将吕范，因功累迁征东将军、征东大将军、大司马，一直负责扬州军务。后被吴将周鲂诈降诱曹休深入伐吴，结果曹休被吴将陆逊杀得大败，不久背生恶痈而死。曹休是曹操的族子。汉末天下动乱，宗族四散逃离乡里，曹休年仅十几岁，丧父，独与一门客承担的丧葬，携将老母，渡江至吴。
190年曹操举兵，曹休改变姓名转至荆州，又从小道向北回到家乡，见到曹操。曹操对左右说：“这是我家的千里驹啊！”让他与曹丕住在一起，像亲儿子一样对待。曹休经常跟随曹操征伐，曹操让他统领虎豹骑做警卫工作。
215年刘备派将军吴兰屯下辩，曹操派曹洪前去征讨，让曹休为骑都尉，参与曹洪的军事。曹操对曹休说：“你虽是参军，但其实是主帅。”曹洪也听到了这个命令，也把事务委托给曹休处理。刘备派张飞屯固山，欲截断曹军后路。众人狐疑，议论纷纷，曹休说：“如果敌人真要断我们后路，应该伏兵潜行。如今先张声势，则表明他们不能做到。应该趁敌人的军队没有集结，赶快攻击吴兰，吴兰被击破，张飞自会撤走。”曹洪听从了这个建议，进兵攻击吴兰，大破之，张飞果然撤走。
219年曹操从汉中撤出，诸军还于长安，曹休被拜为中领军。
220年曹丕继王位，曹休升为领军将军，参照前后功劳，封东阳亭侯。同年，夏侯敦病逝，曹休升为镇南将军，假节都督各处军事，魏文帝曹丕亲自送行，下车与曹休握手告别。孙权派遣将领屯于历阳，曹休到，击破之，又别遣部队渡江，烧毁敌人芜湖营寨数千家。战后曹休升为征东将军，领扬州刺史，进封安阳乡侯。
222年曹丕征东吴，以曹休为征东大将军，假黄钺，督张辽等及诸州郡二十余军，击破孙权大将吕范等于洞浦。战后曹休被拜为扬州牧。
226年魏明帝曹睿即位，曹休进封长平侯。吴将审德屯皖，曹休击破之，斩获吴德的首级，吴将韩综、翟丹等先后率众投降于曹休。曹休增邑400户，连同先前的共2500户，升为大司马，仍然都督扬州。
228年魏国两路征吴，司马懿从汉水下，曹休率军向寻阳。吴将周鲂伪降诱敌，曹休轻信深入，被吴将陆逊击败，损失万计。曹休退还至石亭，军夜惊，士卒乱，弃甲兵辎重甚多。曹休上书谢罪，曹叡派屯骑校尉杨暨去慰问，礼遇赏赐更加优厚。不久曹休背生恶痈而死，谥曰壮侯，儿子曹肇继嗣。
此等虎将都已派出，看来曹操是志在必得。下了血本了，听完曹休之言，夏侯渊也觉得言只有理便和曹休等人策划截人之事。
夏侯渊先开口道：“文烈所言极是，可如今张浪已知我等前来截人，华佗也被其请入张府，现在若想行事恐怕难矣！况且张浪府上肯定有重兵把